En enda dos av ett artificiellt microRNA - en liten RNA-molekyl som kan kontrollera aktiviteten hos vissa gener -den kan sänka aktiviteten hos SOD1, en gen som vanligtvis muteras hos patienter med familjär amyotrofisk lateral skleros (ALS).
Enligt forskare tyder dessa tidiga fynd på att den nya formen för gendämpning (inaktivering) kan användas som en terapi för familjära ALS-patienter som bär mutationer i SOD1-genen.
Studien, "SOD1-suppression med Adeno-associerat virus och MicroRNA i familjala ALS," publicerades i The New England Journal of Medicine.
Familial ALS är en ärftlig form av sjukdomen som står för upp till 10% av alla fall av ALS och kan orsakas av genetiska mutationer i flera gener, inklusive SOD1, som ger instruktioner för att göra ett enzym som kallas superoxid-disutas.
Detta enzym ansvarar normalt för att förstöra giftiga ämnen till följd av cellens normala ämnesomsättning (reaktiva syrearter eller ROS). Men när SOD1 är muterad, börjar enzymet att fungera, vilket leder till uppkomsten av ALS.
Forskare vid University of Massachusetts Medical School (UMMS) och deras kollegor rapporterade om resultaten av en proof-of-concept-studie som försökte bedöma genomförbarheten av en ny metod för gendämpning som kan användas för att stänga av aktiviteten för muterad SOD1 hos patienter med familjärt ALS.
De använde ett ofarligt adenoassocierat virus (AAV) för att leverera en människokroduserad mikroRNA specifikt utformad för att förhindra RNA-molekyler producerade från den muterade SOD1-genen - kallad messenger RNA (mRNA) - från att användas av celler som en mall för att göra en dysfunktionell superoxiddismutas.
"En teoretisk fördel med viralt vektormedierat genundertryckande är potentialen för den fortsatta effekten av en enda dos terapi, vilket balanseras av möjligheten att virala vektorer kan förmedla långvariga negativa effekter," skrev forskarna.
Det artificiella mikroRNA gjordes på ett sätt att känna igen en del av SOD1-mRNA-sekvensen som kan hittas i nästan alla SOD1-mutationer, för att maximera antalet patienter för vilka denna metod kan fungera.
"Annars skulle varje unik mutationssekvens kräva sitt eget läkemedel för att tystna," sa Christian Mueller, doktorsexamen i pediatrik och första författaren till studien, i en UMMS-nyhet.
"Detta tillvägagångssätt gör det möjligt för oss att rikta in de allra flesta patienter med en SOD1-mutation med ett enda läkemedel," sade Mueller.
Under studien fick två ALS-patienter, två män i åldern 22 och 56, en enda infusion av en lösning innehållande det konstgjorda mikroRNA som levererades direkt till deras ryggmärgskanal (intratekal leverans).
Den yngre patienten (patient 1) dog av andningsstopp 15,6 månader efter påbörjad behandling och 20,5 månader efter uppkomsten av ALS-symtom.
Hos den patienten var nivåerna av superoxiddismutas som hittades i vävnader (analyserat post-mortem) längs hela ryggmärgen längre än de som sågs hos obehandlade patienter som bar mutationer i SOD1 och hos friska individer, vilket tyder på att viruset framgångsrikt levererade mikroRNA till celler. Terapin verkade emellertid inte ha någon effekt på superoxiddismutasnivåerna i cerebral ryggradsvätska (CSF, vätskan som omger hjärnan och ryggmärgen).
"Den största uttagningen från denna studie är att vi levererade en ny typ av genterapi till patienter och undertryckte nivåerna av ALS-genen SOD1 ganska effektivt," sa Mueller.
Patient 1 upplevde en tillfällig förbättring av muskelstyrkan i hans högra ben, men inga förbättringar i lungfunktionen. Den äldre patienten (patient 2) förblev stabil under loppet av ett år.
Den första patienten hade en inflammation i ryggmärgen utlöst av en immunreaktion mot den virala vektorn efter infusion, vilket undviks genom att ge den andra patienten immunsuppressiva medel före behandling.
”I den aktuella studien verkar det vara dämpningen av SOD1-genen och ett förslag på klinisk nytta.
Vi lärde oss att hantera de potentiella biverkningarna av läkemedlet genom immunsuppression, säger Robert H. Brown Jr., doktor, doktor, professor i neurologi och chef för programmet i neuroterapeutika vid UMMS och senior författare till studien .
"Nästa steg för programmet är att testa den kliniska effekten av den andra generationen av denna kliniska kandidat i en placebokontrollerad studie," sade Mueller.
Joana Carvalho, doktorsexamen
Joana har en kandidatexamen i biologi, en civilingenjör i evolutions- och utvecklingsbiologi och en doktorsexamen i biomedicinska vetenskaper från Universidade de Lisboa, Portugal. Hennes arbete har varit inriktat på effekterna av icke-kanonisk Wnt-signalering i det kollektiva beteendet hos endotelceller - celler som utgör fodret i blodkärlen - som finns i navelsträngen hos nyfödda.
Fakta kontrolleras av:
Ana de Barros, PhD
Ana är doktorsexamen i immunologi från Lissabonuniversitetet och arbetade som postdoktor på Instituto de Medicina Molecular
Hittat Här
https://alsnewstoday.com/2020/07/24/gene-silencing-method-shows-promise-to-treat-familial-als-associated-with-sod1-mutations/??utm_medium=desktop-push-notification&utm_source=Notifications&utm_campaign=OneSignal
