Djurstudier kopplar inaktivering av autofagigen ATG7 till start av ALS, FTD

Inaktivering av ATG7, en av generna som kontrollerar autofagi - en process där celler bryter ned eller återvinner komponenter som är skadade eller inte längre behövs - är kopplade till uppkomsten av amyotrofisk lateral skleros (ALS) och frontotemporal demens (FTD), enligt en studie.
Resultaten från studien, "Upregulation of ATG7 dämpar motorisk neuron dysfunktion i samband med utarmning av TARDBP / TDP-43," publicerades i Autophagy.

ALS och FTD är neurologiska störningar som kännetecknas av den progressiva ansamlingen av TDP-43 (även känd som TARDBP), ett protein som normalt binder och stabiliserar RNA, inuti cytoplasma (materialet som finns i celler) i nervceller, åtföljt av en gradvis utarmning i kärnorna (där cellernas genetiska information  lagras).

Hittat Här

https://alsnewstoday.com/2019/08/06/inactivation-of-the-autophagy-gene-atg7-linked-to-the-onset-of-als-ftd/

Djurstudier kopplar inaktivering av autofagigen ATG7 till start av ALS, FTD

Inaktivering av ATG7, en av generna som kontrollerar autofagi - en process där celler bryter ned eller återvinner komponenter som är skadade eller inte längre behövs - är kopplade till uppkomsten av amyotrofisk lateral skleros (ALS) och frontotemporal demens (FTD), enligt en studie.
Resultaten från studien, "Upregulation of ATG7 dämpar motorisk neuron dysfunktion i samband med utarmning av TARDBP / TDP-43," publicerades i Autophagy.

ALS och FTD är neurologiska störningar som kännetecknas av den progressiva ansamlingen av TDP-43 (även känd som TARDBP), ett protein som normalt binder och stabiliserar RNA, inuti cytoplasma (materialet som finns i celler) i nervceller, åtföljt av en gradvis utarmning i kärnorna (där cellernas genetiska information  lagras).

Hittat Här

https://alsnewstoday.com/2019/08/06/inactivation-of-the-autophagy-gene-atg7-linked-to-the-onset-of-als-ftd/

Underviktiga ALS-patienter har ökad  risk för sämre prognos  vid senare stadier av sjukdomen,enligt  studie

Att vara underviktig när man får "PEG" undestödjande intag av mat som amyotrofisk lateral skleros (ALS) sjuk så ökar risken  för dåliga resultat i senare stadier av sjukdomen, har en italiensk studie funnit.

Studien, "Näringsprognostiska faktorer för överlevnad hos amyotrofisk lateral sklerospatienter genomgick perkutan endoskopisk gastrostomi-placering," publicerades i tidskriften Amyotrophic Lateral Sclerosis och Frontotemporal Degeneration.

ALS kännetecknas av degeneration av nervceller, vilket resulterar i muskel- och motorneuroninsufficiens i de tidiga stadierna och svårigheter att tala, svälja och andas när sjukdomen fortskrider.

För att förhindra undernäring kan patienter behöva perkutan endoskopisk gastrostomi (PEG), en procedur där ett matningsrör placeras direkt i magen.Röret hjälper till att leverera näringsämnen och hjälper till att uppehålla näringstillförseln hos patienter som har svårt att äta och svälja.

I studien (NCT03487536) undersökte forskare från University of Bari i Italien potentiella faktorer som kan vara användbara för att förutsäga patientens resultat efter PEG-implantation.
Teamet granskade de kliniska register över 47 ALS-patienter som genomgick magrörsplats mellan 2006 och 2015 på universitetssjukhuset.

Enligt BMI ansågs 13 patienter som underviktiga, 26 hade normalvikt och åtta var överviktiga eller feta.Trots deras viktskillnader uppvisade alla patienter liknande kolesterolnivåer.


Analys av kroppssammansättning bekräftade att deltagarna i undervikt hade signifikant lägre kroppscellmassaindex (BCMI) och fettmassindex jämfört med överviktgruppen.Vävnadsreaktivitet och resistens (fasvinkel, bestämd genom bioelektrisk impedansanalys) visade signifikanta skillnader mellan de tre grupperna, med underviktiga patienter som visade lägre värden.

Sammantaget fann teamet att underviktiga patienter hade 3,37 gånger högre risk för dödsfall jämfört med patienter med normal vikt efter att ha justerat för ålder vid symptom början.Överviktiga / överviktiga patienter visade sig ha en 2,27 gånger högre risk för dödsfall jämfört med deltagarna i normalvikt, men denna skillnad ansågs inte statistiskt signifikant.

Att vara äldre vid sjukdomsdebut är en ytterligare försämrad faktor för överlevnad .

Hittat Här

https://alsnewstoday.com/2019/08/07/underweight-linked-to-poorer-outcome-at-later-stages-of-als/

Tarmens mikrobiom - den naturliga samlingen av mikroorganismer som lever i våra tarmar - kan påverka utvecklingen av amyotrofisk lateral skleros (ALS), tyder nya forskningsresultat på.

Specifikt fann forskare att en metabolit som produceras av Akkermansia muciniphila-bakterierna, kallad nikotinamid, att denna bromsade sjukdomens progression och förlängde överlevnad i en ALS-studie på möss I framtiden kan forskare utnyttja dessa metaboliter för att bromsa eller till och med stoppa ALS.

"Med ökande bevis på att mikrobiom påverkar hjärnfunktionen och sjukdomen, ville vi studera dess potentiella roll i ALS," säger professor Eran Segal, PhD, en av studiens medförfattare, i ett pressmeddelande.
De undersökte först vad som skulle hända om mikrobiomet avlägsnades från möss som heter SOD1-Tg, som efterliknar ALS.

Detta uppnåddes genom att behandla djuren med stora spektrumantibiotika - behandlingen torkar ut en betydande del av tarmmikrobiomet - eller genom att odla djuren under groddfria förhållanden, i vilka de aldrig är i kontakt med några mikroorganismer och inte innehåller något mikrobiom i deras tarmar.

De observerade att antibiotikabehandlingen förvärrade ALS-symtomen.

Specifikt testade forskare djurens motoriska prestanda med olika test er- rotarod-lokomotortest och hängtrådens grepptest - och såg att djuren utan mikrobiom presterade betydligt sämre.

Ytterligare analyser av djurens hjärnor visade också en minskning i antalet motoriska neuroner, krympning i hjärnan och neurodegeneration.
Medan kontrollmöss (vildtyp) kunde växa under groddfria förhållanden, fortsatte ALS-mössen att dö. Sammantaget antydde dessa resultat en koppling mellan mikrobiomförändringar och ALS-sjukdomens utveckling.

För att bekräfta att nikotinamid verkligen var ansvarigt för symptomens förbättring administrerade teamet detta ämne kontinuerligt till ALS-möss och såg att djuren förbättrades avsevärt. En genetisk analys avslöjade att fördelarna med nikotinamid kan vara kopplade till förbättringar i mitokondriafunktionen, nervcellernas kraftverk.

För att ta reda på om dessa fynd kunde tillämpas på mänskliga försökspersoner, analyserade de sedan metabolism- och mikrobiomprofilen hos 37 ALS-patienter, tillsammans med 29 äldre matchade friska familjemedlemmar som bodde i samma hushåll.(De förväntas ha liknande mikrobiom.)
Genetisk analys av avföringen hos ALS-patienter visade att deras mikrobiomkomposition var betydligt annorlunda än deras friska släktingar.

Forskare såg också att gener involverade i nikotinamidproduktion var mindre aktiva i ALS-patientens mikrobiom.

När de tittade på metaboliter i ALS-patientens blod, fann de att nikotinamid och dess mellanliggande molekyler minskade signifikant.Dessutom minskade nikotinamidnivåerna i hjärnan hos 60 ALS-patienter jämfört med kontrollerna;denna reduktion var associerad med ökad muskelsvaghet.

"Vårt mångåriga vetenskapliga och medicinska mål är att belysa mikrobiomets påverkan på människors hälsa och sjukdomar, med hjärnan som en fascinerande nytt områden " säger Eran Elinav, MD, PhD, Weizmann Institute of Science professor och co-leadstudiens författare.

Medan "dessa fynd är bara ett första steg mot att uppnå en omfattande förståelse av den potentiella effekten av mikrobiomet på ALS," sade Elinav, "föreslår de att i framtiden kan olika sätt att förändra mikrobiomet utnyttjas för att utveckla nya terapeutiska alternativför ALS. ”

Hitta Här

https://alsnewstoday.com/2019/07/25/gut-microbiome-slow-als-progression-study/

Behandling med ultrahög dos metylkobalamin, den fysiologiskt aktiva formen av vitamin B12, kan förbättra prognosen för patienter med amyotrofisk lateral skleros (ALS) som får den ett år eller mindre efter symptomets början, visar en långvarig studie av japanska rapporter.
Men medlet som ges två gånger i veckan, hjälpte inte de människor vars symtom var tydliga i mellan ett och tre år.

Forskningsdokumentet, "Ultrahög dos metylkobalamin i amyotrofisk lateral skleros: en långvarig fas II / III randomiserad kontrollerad studie," publicerades i Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry.
  
Vitamin B12 är särskilt viktigt för utvecklingen och funktionen av det centrala nervsystemet (CNS) - ryggmärgen och hjärnan. Det är också involverat i mognad av röda blodkroppar och produktion av DNA, det genetiska materialet i alla celler.

Metylkobalamin är en aktiv form av vitamin B12 som kan användas som ett kosttillskott och kan hjälpa till att behandla en typ av anemi som kallas megaloblastisk anemi.

På grund av sin viktiga roll i CNS används vitaminet också för att hjälpa till att behandla perifer neuropati, en nervstörning som skickar information från CNS till resten av kroppen. I vissa länder som Japan ses det som en potentiell behandling för ALS.

Flera vetenskapliga bevis stöder detta.En studie visade att metylkobalamin kunde sänka homocysteinnivåerna.Denna molekyls ansamling har kopplats till motorisk neurondegeneration hos patienter med ALS.
En preklinisk studie gjord i en musmodell av ALS (wobbler-möss) visade att behandling med en ultrahög dos metylkobalamin hämmar progression av sjukdomen.

Hittat Här

https://alsnewstoday.com/2019/01/17/high-dose-vitamin-b12-helpful-early-diagnosis/

God fortsättning på midsommaren

Forskning som pågår:

1. REFALS levosimendan/placebo fas-3 48 veckors studie: Rekrytering av nya patienter till REFALS kommer sannolikt att sluta innan 1 juli 2019. Patienter som genomför hela REFALS kommer om de önskar det att kunna fortsätta i en REFALS-ES (Extension study). Första svenska patienten för REFALS-ES väntas bli aktuell under september 2019.

2. ORARIALS-01 arimoclomol/placebo fas-3 18 månaders studie: inga fler patienter kommer att inkluderas eftersom målet på 215 patienter har nåtts. Även ORARIALS-01 kommer så småningom att fortsätta i en förlängningsstudie (som i Sverige i praxis kommer börja ht2020).

3. Biogens ASO-genterapi SOD1 fas-2 placebo-kontrollerad studie är nu slut: Preliminära resultat presenterades på American Academy of Neurology i Philadelphia och på ENCALS in Tours i maj av prof. Timothy Miller, University of Washington: Studien är POSITIV (läs pressmeddelande från Biogen: http://investors.biogen.com/news-releases/news-release-details/biogen-present-new-interim-data-its-phase-12-clinical-study).

Resultaten är bättre än i någon tidigare studie och det på samtliga mätparameter (Endpoints) inkl ALSFRS-R, muskelfunktion, SVC och överlevnadstid jämfört mot placebo. Där var en tydlig dos-respons där 100mg gruppen klarade sig klart bäst: i 100mg gruppen observerades en 37% reduktion i halten av SOD1 protein i CSV. ASO SOD1 läkemedlet som nu har fått namnet Tofersen ges vid injektion in i ryggmärgsvätskan lumbalt.

Nya kommande studier:

4. Som en följd av de mycket positiva och lovande resultat i ASO SOD1 studien, har Biogen snabbt gått vidare till en fas-3 efficacy studie (som har fått namnet ”VALOR”) med samma Tofersen antisenseoligonukleotid läkemedel: 60 patienter alla med SOD1 mutation planeras att inkluderas snarast. De första patienter har redan inkluderats i VALOR i USA och vi hoppas snart att kunna börja i Umeå eftersom godkännande från Etikprövningsmyndigheten i Uppsala klart.

Hittat Här

https://neuro.se/artiklar/alstreats-laekemedelsstudier-angelaegna-foer-patienterna/?fbclid=IwAR0VexWnAhhxlk9xL2qp5Rfg3_Pl-NJe8ZekM3stDCdHw9uWkbJ_GI1PU8M

Masitinib är utformat för att minska symtomen på ALS genom att rikta proteiner som kallas tyrosinkinaser, vilka spelar en roll i inflammatorisk process.En tyrosinkinashämmare (TKI), masitinib blockerar effekten av immunceller som kallas mastceller och microglia, vilket främjar neurodegenerering.

AB Science ansökte till EMA för villkorligt godkännande för försäljning av masitinib för ALS i oktober 2016. Ansökan lämnades efter masitinib uppfyllde sitt primära mål för att förbättra ALS-patienternas funktion i en klinisk fas 2/3 AB10015-studie (NCT02588677).Försöket testade effektiviteten och säkerheten hos masitinib i kombination med Rilutek (riluzole) jämfört med Rilutek och placebo.

Det optimerade protokollet reviderades och validerades av EMA, och kommer att inkludera patienter i fler stadier av sjukdomen, särskilt de med mindre svåra ALS. Protokollet ändrar också dosen av masitinib mellan 3 och 6 mg / kg / dag, beroende på varje deltagares svar, för att minska antalet utfall på grund av toleransproblem.

Studien kommer att anmäla 500 deltagare över 50 medicinska centra specialiserade på ALS, och utvärdera förändringar i den reviderade ALS-funktionskalan (ALSFRS-R) - mätmöjligheter som gångförmåga, tal, handkontroll och andning - efter cirka fyra månaders behandling . Studien förväntas börja under andra halvåret 2019.

Hittat Här

https://alsnewstoday.com/2019/06/11/ab-science-masitinib-study-test-oral-treatment-mildly-severe-als-ems-validated/

Låga nivåer av membralinprotein i hjärncellerna som stöder och skyddar neuroner leder till ackumulering av neurotransmittorsglutamatet till nivåer som inducerar att motorneuroner dör , visar en studie på möss med ALS .
En genterapi som räddade membralin nivåerna förlängde mössens överlevnad med ALS, vilket stöder en terapeutisk potential för membralin-riktade terapier.

Studien "Membralinbrist dysregulerar astrocytisk glutamathemostas som leder till ALS-liknande försämring" publicerades i The Journal of Clinical Investigation.

Nu har forskarna identifierat vid Sanford Burnham Prebys i San Diego ett protein som kallas membralin som verkar spela en nyckelroll i utvecklingen av ALS.

Forskare hade tidigare visat att membralin är en del av ett proteinavfallsmaskineriet som kallas det endoplasmatiska retikulära associerade nedbrytningssystemet - ett nyckelproteins kvalitetskontrollsystem.

Faktum är att proteinet visat sig vara viktigt för att förhindra ackumulering av toxiska aggregat eller proteinklumpar som främjar utvecklingen av Alzheimers sjukdom.

Med hjälp av en genterapi där membralin levererades i ryggmärgen på möss med ALS i en studie  , fann forskarna att mössen levde nästan två veckor längre än kontrollmössen, vilket stöder den terapeutiska potentialen för membralin-riktade terapier.

"Dessa resultat indikerade att membralin uttrycket kan vända neurotoxiska effekter, förlänga livslängden", sade utredarna.

Både i djurstudier på ALS och i ryggmärgsvävnad från ALS-patienter - vilket inkluderar både familjär- och sporadiska sjukdomsformer - har man funnit reducerades nivåer av EAAT2 och membralin, berättade forskarna.

"Vår studie gav en mekanism för ALS-patogenes där membralin begränsade glutamatets neurotoxicitet, vilket tyder på att modulerande membralin har potential vid ALS-terapi", enligt studiens slutsats .

Hittat Här

https://alsnewstoday.com/2019/06/12/restoring-levels-membralin-protein-may-extend-survival-als-mouse-study-suggests/